Rosiglitazona: Lo que Mal Empieza Suele Acabar Mal; por J Rodríguez y J Morán

La rosiglitazona se comercializa en el año 2000, indicada para el tratamiento en segunda línea de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes no controlados con los tratamientos de primera línea o intolerantes a los mismos. En nuestro país se comercializa como monofámaco (Avandia®) o asociado, bien a metformina (Avandamet®) o a glimepirida (Avaglim®).

Hay otras dos glitazonas que se han utilizado para el control de la diabetes, la troglitazona, que se retiró del mercado en 1997 en Reino Unido y en el 2000 en EE UU, debido a su hepatoxiciadad) y la pioglitazona que permanece en el mercado (Actos®) y que podría ser una alternativa terapéutica según la norteamericana FDA (Food and Drug Administration).

Imagen de un envase de Rosiglitazone (Avandia®) de EE UU

Desde la aparición de la rosiglitazona se conocía que su uso se asociaba a retención hídrica con aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca. Incluso antes, según publicó en julio de este año The New York Times y recogía el diario El País el 24 de septiembre, y también hace referencia, el artículo de Deborah Cohen en la BMJ (HTML y PDF) del pasado 6 de septiembre de 2010. Pero sorprendentemente, ni los reguladores, ni las sociedades científicas, ni la compañía farmacéutica, parecían tener mucho interés en desarrollar actuaciones. Curiosamente fue el empeño de un equipo de investigadores encabezado por el Dr. Steven E. Nissen (cardiólogo de Cleveland) quien en 2007 publicó en la NEJM un meta-análisis que mostraba el incremento de riesgo cardiovascular en pacientes con rosiglitazona, que también ha difundido la prensa.

El Dr. Steven E. Nissen, descubridor de los efectos adversos de rosiglitazona

En junio de 2009 se publica en Lancet el estudio RECORD que establecía, tras el análisis de 4.447 pacientes que tomaban rosiglitazona que: “En todo caso, si existiese ese riesgo cardiovascular, no se asocia a un incremento de la mortalidad por esa causa”.

Las controversias entre estudios llevaron al Dr. Marciniak, médico de la FDA, a revisar los estudios aportados por la compañía farmacéutica, demostrando a su juicio la existencia de un riesgo relativo de 1,4 (con una p=0,042) en la aparición de infarto de miocardio en pacientes tratados con rosiglitazona.

En enero de este año se debate el tema en el senado de EE UU, lo que lleva a nuevos pronunciamientos de la FDA y de la EMA (European Medicines Agency). El 23 de septiembre de 2010, la EMA-Agencia Europea del Medicamento publica una “recomendación” de suspensión de Avandia, Avandamet y Avaglim: “El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento considera que se disponen de nuevos datos clínicos suficientes que avalan el incremento del riesgo cardiovascular observados en estudios previos como para aconsejar la suspensión de la comercialización de rosiglitazona, ya que el balance beneficio-riesgo de sus indicaciones autorizadas es desfavorable”.

Ese mismo día, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), publica en su web la Nota Informativa (Alerta) 2010/12:
• La reevaluación de la relación beneficio-riesgo realizada en Europa, ha concluido que los potenciales riesgos de tipo cardiovascular de los medicamentos que contienen rosiglitazona superan sus posibles beneficios.
• En consecuencia, se ha decidido suspender la comercialización de dichos medicamentos (Avandia®, Avaglim®, Avandamet®), que dejarán de estar disponibles en unos dos meses.

Por tanto, la AEMPS comunica a los profesionales sanitarios:
• Los medicamentos que contienen rosiglitazona (sola o en combinación con metformina o glimepirida) dejarán de estar disponibles en las farmacias en unos dos meses. La AEMPS informará de la fecha exacta a este respecto.
• Durante este periodo, no se deberá comenzar ningún tratamiento con rosiglitazona y se procederá a revisar el tratamiento de los pacientes que están actualmente recibiendo medicamentos que contienen dicho principio activo (Avandia®, Avaglim®, Avandamet®).
• Es muy importante que los pacientes no interrumpan el tratamiento con rosiglitazona sin el correspondiente asesoramiento médico.

Desde entonces, las Inspecciones Médicas de Madrid no hemos recibido ninguna información oficial al respecto hasta ayer 29 de septiembre de 2010, en que se nos remite referencia de la referida Alerta 2010/12 de la AEMPS. Y es precisamente en estas Inspecciones Sanitarias de Área donde se visan estos medicamentos, ya que en nuestro país tienen la consideración de “CPD (Cupón Precinto Diferenciado)”, y por tanto sujetos al visado de inspección previo a su dispensación farmacéutica (debiendo cumplirse una serie de condiciones en la prescripción para poder autorizar dicho visado). Lamentablemente, nos hemos enterado de la noticia por la radio, por la prensa y por la web 2.0 (véanse otros enlaces de interés al final del artículo).

Pictograma diseñado por la AEMPS para indicar Medicamento de Reciente Comercialización

En resumen, todo lo ocurrido en torno a la rosiglitazona desde su inicio parece tener unas preocupantes características de “chapuza”, mucho mas grave cuando están implicadas entidades de gran prestigio como la FDA o la EMA, y nos llevan a solicitar mejor información para pacientes y profesionales. Y, sobre todo, información independiente, explicando a todos los implicados las ventajas e inconvenientes de los medicamentos de reciente comercialización (generalmente los cinco años siguientes a la comercialización donde pueden aparecer efectos adversos no conocidos), potenciando las actuaciones de farmacovigilancia y teniendo claro que: “Utilizar el último fármaco que ha salido al mercado, cuando éste no es la única opción terapéutica y hay otros fármacos similares y con efectos secundarios bien conocidos, raramente está justificado”, como bien explica el Dr. Fernando Casado en su blog “La Sala 3”.

Es deseable que en el futuro, las agencias reguladoras, la comunidad científica y la industria realicen un mejor trabajo en beneficio de todos.

Otros enlaces de interés:
• e-butlletí groc
• Blog “El Comprimido”
• Matthew Herper-The Medicine Show

Como anexo, es interesante leer la historia cronológica de la rosiglitazona (tomado del artículo de Cohen en BMJ):
1997: La troglitazona es retirada del mercado del Reino Unido después de seis semanas debido a hepatotoxicidad.
1999 Abril: La American Diabetes Association declara que las propiedades del medicamento no son comunes a cualquier otro, ofreciendo nuevas opciones a los profesionales sanitarios.
Mayo: La rosiglitazona en monoterapia es aprobada por la FDA con precauciones en su ficha técnica para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Septiembre: La Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes estima que la rosiglitazona podría ser útil como tratamiento de primera línea.
Octubre: La rosiglitazona es rechazada por la EMA por 14 de 25 votos.
2000 Marzo: La troglitazona es retirada en Estados Unidos.
Julio: La rosiglitazona se autoriza para su comercialización en Europa con restricciones y con advertencias sobre la insuficiencia cardiaca. A Glaxo SmithKline Beecham (GSK) se le pide llevar a cabo dos estudios clínicos postcomercialización: un estudio para analizar efecto en el sistema cardiovascular, y el otro para evaluar la seguridad cardiovascular del estudio RECORD.
Octubre: La pioglitazona es aprobada en Europa.
2001 Febrero: La FDA aprueba nuevas advertencias sobre los riesgos de insuficiencia cardíaca por rosiglitazona.
2004: Con un número creciente de personas que tomaron rosiglitazona, la Organización Mundial de la Salud recoge las advertencias de seguridad y alertas de GSK.
Junio: GSK ordenó la publicación de los resúmenes de los resultados de todos sus ensayos clínicos en su sitio web, según un acuerdo en Nueva York.
2005 Septiembre: Un meta-análisis interno de GSK encuentra un 29% de mayor riesgo (no significativo) de efectos isquémicos cardiovasculares.
2006 Febrero: La FDA aprueba Avandaryl (maleato de rosiglitazona y glimepirida).
Abril: La FDA aprueba nuevas advertencias sobre los riesgos de eventos cardiovasculares.
Mayo: Un meta-análisis interno de GSK encuentra 31% de aumento en los efectos isquémicos.
Junio: EMA aprueba Avaglim (maleato de rosiglitazona y glimepirida).
2007 Mayo: New England Journal of Medicine publica informes meta-análisis de 43% más de riesgo de infarto de miocardio.
Junio: NEJM publica análisis intermedio del ensayo ACTA.
Julio: El comité asesor de la FDA encuentra un aumento del riesgo cardiaco isquémico pero se decide por votación mantener los fármacos en el mercado.
Octubre: La Agencia Europea de Medicamentos ratifica el balance positivo de riesgo-beneficio, pero recomienda nuevas advertencias para los pacientes con cardiopatía isquémica.
Noviembre: La FDA aprueba nuevo advertencias de que el medicamento puede aumentar los efectos cardiopatía isquémica, incluyendo infarto de miocardio, aunque las pruebas “no sonconcluyentes”.
Diciembre: La Agencia Reguladora de Medicina y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) advierte que los fármacos podrían estar asociados con un pequeño aumento del riesgo de isquemia cardiaca.
2008: Un análisis actualizado interno de GSK establece la inexistencia de riesgo de infarto de miocardio u otros efectos cardiovasculares mayores.
2009 Marzo: Se publica un meta-análisis en la Revista Internacional de Cardiología, donde no se encuentra ningún riesgo de infarto de miocardio asociado con este fármaco.
Junio: Se publica el ensayo ACTA en la revista The Lancet. La EMA añade una declaración a su documento de información científica diciendo que no había ninguna diferencia en el número de los criterios de valoración primarios en el estudio.
2010 Febrero: El Comité de finanzas del Senado de EE UU publica un informe que incluye el informe interno de seguridad de la FDA pidiendo la retirada del fármaco.
Febrero: GSK responde con un documento de30 páginas.
Junio: El estudio de David Graham se filtra en el blog Pharmalot. Se publica en JAMA independientemente. Al mismo tiempo, otra revista JAMA, Archives of Internal Medicine, publica un meta-análisis actualizado de Steve Nissen.
13-14 julio: El comité consultivo de la FDA emite una resolución reprobatoria sobre el ensayo RECORD. La mayoría apoya retirar el fármaco o restringir su uso severamente.
15 de julio: La Comisión de Medicamentos Humanos de la MHRA vota retirar los medicamentos con rosiglitazona.
19-22 de julio: La EMA debate sobre la rosiglitazona.
26 de julio: La MHRA envía una carta comunicando a los médicos la posibilidad de considerar tratamientos alternativos en su caso.
23 de Septiembre: La EMA finaliza su revisión sobre rosiglitazona y suspende su comercialización.
23 de Septiembre: La AEMPS suspende la comercialización de rosiglitazona.


Jesús Rodríguez Sánchez es Médico Inspector y Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública y José M.ª Morán Llanes es Médico Inspector, Máster en Salud Pública y Presidente de la AISSMa.